Jablko v léčbě rakoviny aneb česká graviola

Po článku o červené řepě, který upozornil na velký potenciál červeného barviva betaninu, přichází řada na jablka a kyselinu ursolovou, která se nachází v jablečné slupce. Tento článek je součástí projektu http://alternativnicesta.cz/

Hledáme návody na vyléčení u jiných kultur a v exotických zemích a často opomíjíme poklady, které nám rostou za oknem. Jako by zkušenost indiánských šamanů někde v horách Peru musela být hodnotnější než zkušenost našich babiček bylinářek. Ve skutečnosti ale, pokud zhodnotíme fakta a vyhneme se domněnkám, tak pravdou je, že „obyčejné“ jablko nijak nezaostává v potenciálu protinádorového působení za cizokrajnou a na internetu opěvovanou graviolou.

V čem se nachází?

Nejvíce kyseliny ursolové je v jablečných slupkách. Kromě toho se ve slupce a pod ní nachází i nejvíce vitamínů z celého jablka. Kyselina ursolová se dále nachází i v bazalce (v tradiční indické medicíně ájurvédě je populární bazalka posvátná Ocimum sanctum), borůvkách, brusinkách, švestkách, bezu, mátě peprné, rozmarýnu, levanduli, oregánu, tymiánu, hlohu, ale také v meduňce lékařské či řepíku lékařském.

• 1 jablko obsahuje průměrně kolem 50 mg kyseliny ursolové

Nejvyšší obsah u jablek mají odrůdy Golden Delicious, Granny Smith a Jonagold (http://www.mdpi.com/1420-3049/14/6/2016).

U bylin se nejvíce kyseliny ursolové nachází v rozmarýnu a v šalvěji (v listech, až 3,5% v Salviae officinalis (šalvěj lékařská); ještě více zřejmě v Salvia triloba “řecká šalvěj”).

Dávkování

Server examine.com odhaduje účinnou dávku na základě studií u zvířat na 1,6 – 6,4mg/kg. Tedy např. při váze 68 kilo půjde o 110-440 mg. To je dávka, kterou získáme ze 2 až 9 jablek.

Výzkum u rakovin

U kyseliny ursolové se zkoumá kromě jiného její potenciál jako inhibitoru angiogeneze.

Angiogeneze je proces tvorby nových krevních kapilár, tedy cév, které zásobují orgány a buňky krví. Uplatňuje se třeba v hojení ran, kdy znovu „připojuje“ poškozená místa.

Nádorové buňky rostou rychleji než zdravé a připojování nových cév je pro ně důležité kvůli zabezpečení zásobování a získání zdrojů k růstu. Některé nádorové buňky dokonce vylučují růstové faktory, které nutí okolní buňky prorůstat nádorem a tímto pro něj vytvářet nové zásobovací kapiláry. Spekuluje se o genové mutaci u některých nádorových buněk, která jim tuto jedinečnou schopnost dává.

Lékaři dle hustoty sítě kapilár předpovídají průběh nemoci. Čím je nádor více zásobován látkami nezbytnými pro růst (má hustější síť kapilár), tím bude pravděpodobně agresivnější a bude častěji metastázovat.

Kdybychom byli schopni u nádorů cíleně potlačit angiogenezi, připravili bychom je o jejich schopnost rychlého růstu.

Schopnost potlačit angiogenezi ověřil např. Kanjoorma, 2010 (1) v pokusu na zvířatech u rakoviny kůže (B16F-10) u koncentrací, které působily na nádorové buňky, ale byly netoxické vůči zdravé tkáni.

De Angel a kol. 2010 (2) potvrdili protinádorové působení v pokusu na myších u postmenopauzální rakoviny prsu. Jedné skupině myší podávali normální stravu, druhé stejnou stravu s přidáním kyseliny ursolové, po dobu 8 týdnů. Testovali tři různá dávkování (54, 106 a 266mg/kg váhy). Zpomalení růstu nádorových buněk bylo zaznamenáno u všech tří dávkování oproti kontrolní skupině. Nejúčinnější ve zpomalení růstu nádoru a ve snížení jeho velikosti na konci pokusu se ukázalo dávkování 106mg/kg (pozn. pozor, nejde o dávkování určené pro člověka).

Sheng-lei a kol. 2010 (5) potvrdili v testu in vitro protinádorové působení u kyseliny ursolové a kyseliny oleanové na nádorových buňkách rakoviny ledvin(v liniích HepG2, Hep3B, Huh7 a HA22T).

Zheng a kol. 2013 (6) popisují působení kyseliny ursolové u rakoviny močového měchýře. Pozornost věnují popisu ER stresu a naznačují, že i tento mechanismus může významně přispívat k protinádorovému působení kyseliny.

Stresový stav se nádorová buňka snaží vyrovnat obranným mechanismem zvaným UPR (unfolded protein response). Pokud však stres přetrvává nebo je moc silný, buňka přepne z UPR na apoptotickou dráhu, tedy na ukončení svého cyklu, na smrt.

Prasad a kol. 2012 (3) testovali kyselinu ursolovou spolu s chemoterapeutickou látkou capecitabine (lék Xeloda) u kolorektálního karcinomu u myší. Došli k závěru, že kyselina ursolová může potlačit růst nádoru a jeho metastáze a zesílit terapeutický účinek capecitabinu.

U kyseliny ursolové zjistili mj. schopnost potlačit EGF receptor, jehož aktivování u nádorů v důsledku napomáhá jejich rychlejšímu růstu, metastázování, rezistenci na chemoterapii i radioterapii aj.

Dále zjistili, že došlo k regulování aktivity proteinu Ki-67, o kterém se uvažuje jako o diagnostickém kritériu pro posouzení šance na uzdravení (vyšší aktivita proteinu Ki-67 koreluje s horší prognózou).

Xavier a kol. 2013 (9) zkoumali in vivo kolorektální karcinom s mutací p53, který je rezistentní vůči chemoterapii látkou 5-fluorouracil (5-FU). Kyselina ursolová byla schopna vyvolat u této linie apoptózu (spuštěním modulované verze autofagie) a současně také zesílila účinek 5-FU.

Zhu a kol. 2013 (4) provedli klinickou studii fáze I na 24 zdravých dobrovolnících a 8 pacientech s nádory v pokročilém stádiu. Zkoumali farmakokinetiku a bezpečnost užívání. Došli k závěru, že užívání dávky cca. 2mg/kg jednorázově (u zdravých dobrovolníků) i užívání více dávek po dobu 14 dní (u onkologických pacientů, kde se podávaly infuze) je bezpečné. Nezjistili ani, že by se látka v těle po opakovaných dávkách hromadila. Tento závěr je důležitý pro to, aby se mohlo pokračovat studií fáze II, která bude zahrnovat více pacientů a u které se již bude dát ověřovat i terapeutická účinnost.

Hirsch a kol. 2014 (8) testovali bezpečnost užívání dávek 100, 500 a 1000mg u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Nezjistili zdravotní obtíže.

Huang a kol. 1994 (7) zjistili u tinktury z listů rozmarýnu (obsahuje jak kyselinu ursolovou, tak i látku carnosol, která je také předmětem výzkumů) silné preventivní protirakovinové působení v pokusu na myších. Myši byly vystaveny látce, která způsobuje rakovinu kůže. Ty, kterým byla kůže mazána rozmarýnovou směsí, měly o 38 až 99% nádorů méně, v závislosti na dávce.

Huang a kol. 2011 (10) prokázali v pokusu ve zkumavce silnou protinádorovou aktivitu u buněk rakoviny plic (v liniích A549, H3255 a Calu-6).

Mechanismus působení

Studie in vitro a in vivo identifikovali celou řadu mechanismů protinádorového působení u kyseliny ursolové, které se liší podle druhu nádoru.

• inhibice STAT 3 signální dráhy (tuto schopnost vykazuje i kurkumin a kapsaicin)
• inhibice signální dráhy PKC a AP-1
• potlačení NF-κB a β-catenin (http://cancerres.aacrjournals.org/content/63/15/4375.short)
• potlačení EGF receptoru (EGFR)
• vyvolání exprese p53 a p21
• ER stres
• aktivace kinázy JNK (c-jun N-terminal kinase)
• Atg5 autofagie (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28301/full)
• přesunutí cofilin-1 proteinu (http://link.springer.com/article/10.1007/s13277-013-1325-7) aj.

 

Zajímavosti o kyselině ursolové

• v posledních letech se objevuje ve výzkumech hubnutí jako nadějná možnost boje proti obezitě (http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1045.40)

 

Důležité synergie

• společně s resveratrolem vykazuje kyselina ursolová protinádorové působení i u typu kožní rakoviny (buňky Ca3/7), na který sama o sobě nestačila (http://mcr.aacrjournals.org/content/11/12/1521.short)

• funguje účinněji spolu s inhibitory P-glykoproteinu. Z přírodních látek se jedná např. o česnek, zelený čaj, citrusové plody jako pomeranč či grapefruit, kurkumu, černý pepř aj. Seznam na str. 358 http://www.scielo.br/pdf/bjps/v48n3/a02v48n3.pdf

• byla zjištěna výraznější protinádorová aktivita u spojení s kyselinou oleanovou. Ta je obsažena např. v olivovém oleji, cukrové řepě, jmelí a tmavých rozinkách. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24747649  Obě kyseliny najednou jsou obsaženy v šalvěji a rozmarýnu.

• byla zjištěna i synergie obou látek proti rezistentním kmenům tuberkulózy (http://www.biomedcentral.com/1472-6882/13/258)

 

Závěr

Kyselina ursolová patří k nadějným možnostem, které lze použít v alternativní doplňkové léčbě u rakovin. Proti nádorům bojuje hned několika různými mechanismy působení.

Zejména u jablek jde o levnou, snadno dostupnou metodu. Jablka lze odšťavnit celá nebo také ostrouhat a rozmixovat si jen jejich slupky (takto půjde užít vyšší dávky).

Za pozornost stojí využití synergického působení. Např. při odšťavnění smíchat s ovocem, které inhibuje p-glykoprotein (citrusové plody, obzvláště grapefruit).

Kromě jablek jsou zajímavou možností i šalvěj a rozmarýn. Obě byliny v sobě mají kyselinu ursolovu i kyselinu oleanovou, které se navzájem dobře doplňují. Zde je prostor pro využití ve vaření (optimálně v jídlech, která by obsahovala i kurkumu, černý pepř a česnek) nebo se obě byliny dají užívat jako čajová směs.

Kyselinu ursolovou jako doplněk léčby doporučuji.

Další informace:

Článek z časopisu Klinická farmakologie 2004 (18). Biologické účinky triterpenoidů: protinádorová aktivita. Marián Hajdúch, Petr Džubák, Jan Šarek.

http://www.klinickafarmakologie.cz/pdfs/far/2004/01/04.pdf

Zajímavá analýza synergického účinku kyseliny ursolové a 2-deoxy-D-glukózy (inhibitor metabolismu glukózy) Wang a kol. 2014

http://www.nature.com/srep/2014/140516/srep05006/full/srep05006.html

Citované zdroje:

1 Kanjoormana M, Kuttan G. Antiangiogenic activity of ursolic acid. Integr Cancer Ther. 2010 Jun;9(2):224-35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20462855

2 De Angel a kol. Antitumor effects of ursolic acid in a mouse model of postmenopausal breast cancer. Nutr Cancer. 2010 ; 62(8):1074-86.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21058195

3 Prasad a kol. Ursolic Acid Inhibits Growth and Metastasis of Human Colorectal Cancer in an Orthotopic Nude Mouse Model by Targeting Multiple Cell Signaling Pathways: Chemosensitization with Capecitabine. Clin Cancer Res September 15, 2012 18; 4942. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/18/4942.short

4 Zhongling Zhu, Zhengzi Qian, Zhao Yan, Cuicui Zhao, Huaqing Wang, Guoguang Ying. Int J Nanomedicine. 2013; 8: 129–136. A phase I pharmacokinetic study of ursolic acid nanoliposomes in healthy volunteers and patients with advanced solid tumors. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3540956/pdf/ijn-8-129.pdf

5 Sheng-lei Yana, b, Chun-yin Huangc, Shwu-tzy Wua, Mei-chin Yinc. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines. Toxicology in Vitro, Volume 24, Issue 3, April 2010, Pages 842–848. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233309003671

6 Qing-you Zheng, Ping-ping Li, Feng-suo Jin, Chen Yao, Guo-hui Zhang, Tong Zanga, Xing Ai. Ursolic acid induces ER stress response to activate ASK1–JNK signaling and induce apoptosis in human bladder cancer T24 cells. Cellular Signalling, Volume 25, Issue 1, January 2013, Pages 206–213.http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656812002549

7 Mou-Tuan Huang, Chi-Tang Ho, Zhi Yuan Wang, Thomas Ferraro, You-Rong Lou, Kathe Stauber, Wei Ma, Constantino Georgiadis, Jeffrey D. Laskin, and Allan H. Conney. Inhibition of Skin Tumorigenesis by Rosemary and Its Constituents Carnosol and Ursolic Acid. Cancer Research. February 1, 1994 54; 701.http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/3/701.short

8 Steven Hirsh, Luke Huber, Peter Zhang, Richard Stein a Steven Joyal. A single ascending dose, initial clinical pharmacokinetic and safety study of ursolic acid in healthy adult volunteers. The FASEB Journal vol. 28 no. 1. Supplement 1044.6. http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1044.6.short

9 Cristina P.R. Xavier, Cristovao F. Lima, Dalila F.N. Pedro, Jonathan M. Wilson, Karsten Kristiansen, Cristina Pereira-Wilson. Ursolic acid induces cell death and modulates autophagy through JNK pathway in apoptosis-resistant colorectal cancer cells. The Journal of Nutritional Biochemistry. Volume 24, Issue 4, April 2013, Pages 706–712. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955286312001118

10 Chun-Yin Huang, Chia-Yu Lin, Chia-Wen Tsai, Mei-Chin Yin. Inhibition of cell proliferation, invasion and migration by ursolic acid in human lung cancer cell lines. Toxicology in Vitro Volume 25, Issue 7, October 2011, Pages 1274–1280. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233311000956

Klíčová slova: rakovina ledvin, rakovina prsu, kolorektální karcinom, rakovina močového měchýře, karcinom žaludku, rakovina plic, rakovina kůže