3 překvapivé doplňky pro léčbu nádorů mozku

V článku rozebírám 3 zajímavé doplňkové možnosti léčby u nádorů mozku, které v dosavadních studiích přinesly pozoruhodné výsledky. Jde o protivirový lék Valganciclovir, o protiparazitický lék Vermox a o perillyl alcohol.

Článek může být v budoucnu doplňován. Aktualizovaná podoba článku bude dostupná na webu zde.

1. Valganciclovir, lék proti lidskému cytomegaloviru
2. Mebendazole (Vermox), lék proti parazitům
3. Perillyl alcohol

Důležitá role lidského cytomegaloviru (HCMV) u nádorů mozku

Zdá se, že u některých rakovin může hrát velkou roli to, když jsou nádorové buňky infikovány cytomegalovirem. Tato situace může vést k tomu, že takto nakažená buňka vykazuje mnohem vyšší nádorovou agresivitu. U rakovin je zatím nejprokázanější souvislost u nádorů mozku, kde zdá se nádorová buňka žije s HCMV v jakémsi druhu symbiózy.

Cytomegalovirus je celosvětově rozšířený virus patřící do skupiny herpetických, který je všudypřítomný. Nakaženost se pohybuje mezi 50-100% dospělých (v některých rozvojových zemích může být nakaženo až téměř 100% dospělých). Nákaza je u dospělých bezpříznaková a dobře fungující imunitní systém udržuje virus pod kontrolou. Jde o tzv. latentní infekci, kdy se virus schovává v těle před imunitou a číhá na svou chvíli slávy - na moment, kdy u hostitele dojde k výraznému oslabení imunity. V takovou chvíli vylezou viry ze svých skrýší a udeří.

V případě rakoviny ale lidský imunitní systém nefunguje, protože nádorové buňky se umějí před imunitou schovat nebo ji různě obelstít. Když CMV napadne nádorovou buňku, tak imunita nemá jak zasáhnout - a nádorová buňka se ani nijak nebrání. Vše nasvědčuje tomu, že nádorová buňka a virus v sobě našly zalíbení. Buňka umožňuje viru se v ní dle libosti množit, což viry dělají ze všeho nejraději a hlavně, jako bonus přiloží ochranu před imunitou, která virus během množících orgií nijak neotravuje. Virus za odměnu dělá pro nádor různé protislužby, zejména vylučuje různé proteiny, které mají nádory rády a které používají jako stimulanty k růstu (např. enzym COX-2; přehled v Halenius, 2014). V posledních letech se zjišťuje, že CMV může hrát důležitou roli nejen u rakovin, ale i u řady dalších nemocí např. lupusu a jiných autoimunitných onemocnění (článek na ME).

Johnsen, 2015 zkoumali přítomnost CMV v nádorových buňkách mozkových nádorů. Zjistili, že u myší s glioblastomem, kde byl přítomen CMV virus, se postup rakoviny zpomalil a prodloužilo se přežití, pokud byly myším podány léky proti CMV.
U lidských vzorků meduloblastomu, které zkoumali,

našli CMV a jeho proteiny u 92% meduloblastomů a 99% glioblastomů.

Tedy téměř všechny nádorové buňky byly nakaženy virem. To je zcela zásadní zjištění.

Teorii vlivu CMV nasvědčuje i studie Deng, 2004, která zkoumala 52 vzorků meduloblastomu a u 51 z nich zjistila mírnou až silnou aktivitu COX-2. Cytomegalovirus vylučuje COX-2 při své replikaci (Hooks, 2006). Vysoká aktivita COX-2 u některých rakovin tak může naznačovat spojitost s replikační aktivitou CMV. Odměnou za to, že nádorová buňka umožňuje CMV mohutnou ničím nerušenou replikaci, se z virusu na oplátku stává 24/7 jedoucí továrna na enzym COX-2, který je pro rakoviny něco jako hnojivo.

Další informace o roli CMV v MB viz článek. Autoři docházejí k závěru, že sice zacílení na likvidaci CMV nevyléčí rakovinu, ale odstranění CMV z nádorů může značně ovlivnit (zpomalit) jejich schopnost růst. K závěru, že CMV ovlivňuje mozkové nádory a že je přítomen u většiny z nich, došli i Dziurzynski, 2012.

Baryawno, 2011 použili COX-2 inhibitor a prokázali 72%-97% zmenšení MB nádoru v pokusu ve zkumavce a v pokusu na myších.
Silnou spojitost rychlosti postupu glioblastomu s infekcí CMV prokázali na myších i Lee, 2015.

Stragliotto

, 2013 je první klinická studie u pacientů s glioblastomem, kdy byla testována teorie jestli se přidání léku proti CMV Valgancicloviru nějak projeví na výsledcích léčby (42 pacientů, náhodně rozdělených do dvou skupin: experimentální, kde dostávali lék a kontrolní, kde dostávali placebo; design studie byl dvojitě slepý, tedy ani pacient, ani podávající lékař nevědí, jestli pacient dostává lék nebo placebo).Po 3 měsících nádory ve Valganciclovir skupině rostly v průměru o 3.58 cm3, kdežto v kontrolní skupině o 7.44 cm3. Po 6 měsících užívání o 3.31, kdežto v kontrolní skupině o 13.75 cm3. Výsledek ukazuje jasný vliv léčby CMV na schopnost nádoru růst.I celkové přežití byly delší ve Valganciclovir skupině (17,7 měsíců vs 13,7). U pacientů, kteří užívali lék min. 6 měsíců (a dále) byla ještě více než polovina pacientů naživu i po 24 měsících. 6 z 22 pacientů ve skupině s lékem bylo naživu ještě i po 4 letech od diagnózy, což je u glioblastomu velmi vzácné. Konkrétně, 27,3% pacientů, kteří užívali lék 6+ měsíců, bylo naživu ještě po 4 letech, kdežto průměrné přežití u běžné léčby v té době bylo 5,9%.

Další klinickou studií je Söderberg-Nauclér, 2013. 50 pacientům s glioblastomem byl k léčbě přidáván Valganciclovir. Po 2 letech bylo naživu ještě 62% pacientů (u srovnatelných pacientů a diagnóz se v té době pohybovalo 2leté přežití kolem 18% při standardní léčbě). Mediánové přežití bylo 25 měsíců (kontrolní skupina 13,5). Přežití se zvýšilo pokud byli pacienti schopni brát lék alespoň 6 měsíců a dále. 25 pacientů pokračovalo v braní léku i po 6 měsících, jejich 2leté přežití bylo 90% a mediánové celkové přežití 56,4 měsíců.

Výsledky potvrzuje i Rahbar, 2012. Autoři zkoumali míru přítomnosti infekce CMV v nádorových buňkách glioblastomu a vliv tohoto na dobu přežití pacientů. U těch, kteří přežili přes 18 měsíců, převládala nízká úroveň infekce.

Možnost nasadit léky proti CMV u nádorů mozku sebou nese zdá se úžasný potenciál. Z léků by se nasadil nejspíše Valganciclovir, neboť jsou již k dispozici klinické studie. Dalším lékem, který se používá je Ganciclovir. Rozdíl je minimální. Valganciclovir je tzv. pro-drug a v játrech se mění na ganciclovir. U nás je k dostání pod obchodním názvem Valcyte 450mg od TEVA. Jde o lék na předpis.

Optimální by bylo spojit lék proti CMV s podáním inhibitorů COX-2. Z přírodních látek to jsou kurkumin, genistein, Tripterygium wilfordii, EGCG, resveratrol, quercetin, salicin z vrby bílé (Salix alba) a také carnosol (látka v šalvěji, rozmarýnu). Z léků ty z kategorie NSAID (třeba aspirin a ibuprofen).
COX-2 inhibitor celecoxib se zkoumal ve zkumavce a na myších a závěrem bylo, že zvýšil radiosenzitivitu MB buněk. Nicméně lepší výsledky u myší lze hledat i v samotném účinku COX-2 inhibice, nikoliv ve zvýšeném účinku ozářování (Chen, 2010).

Přírodní alternativy k lékům proti CMV, které by teoreticky mohly fungovat jsou např. kopřiva (Urtica dioica), extrakt z česneku, Terminalia chebula, extrakt zázvoru, extrakt z mořských řas a olej z černuchy seté (Nigella sativa; black cumin seed oil). Olej z černuchy v pokusu na myších dokázal zlikvidovat virus již po 10 denním užívání. Oproti účinnosti Valgancicloviru ale půjde nejspíše o mnohem slabší působení. Jde pouze o tipy pro případ, že by nebylo možno lék sehnat na předpis.

Role CMV se zkoumá i u jiných rakovin. Zdá se, že může být výrazná např. u rakoviny prsu (Richardson, 2015), kde může navíc hrát roli i Epstein-Barr virus (EBV). Z tohoto pohledu je důležité, že Valganciclovir účinkuje i proti EBV. Ahmed, 2016 zkoumal vzorky 107 pacientek, a CMV pozitivních bylo 43,9% vzorků. Situace a role CMV u rakoviny prsu je ale ještě nejasná (Herbein, 2014).

Zřejmě zásadní je vliv CMV u mozkových metastáz u rakoviny prsu a kolorektálního karcinomu. Taher, 2014 zkoumali vzorky 78 pacientů a jejich mozkové metastázy měly CMV pozitivní protein u 99% vzorků. Vysoké hodnoty proteinů korelovaly s nižším celkovým přežitím a kratším úsekem pro opětovný postup nemoci.

Vliv HCMV na jednotlivé rakoviny ale může být různý, výjimečně může být i protinádorový jak naznačil pokus na hlodavcích u rakoviny jater (Kumar, 2016). HCMV působí zřejmě u každého člověka stejně, ale rakoviny se velmi odlišují v tom co jim vyhovuje a co ne.

Nejsou k dispozici data o úloze CMV u rakoviny plic. U rakoviny plic jsou zajímavostí pouze případy kdy plicní infekce CMV vypadá jako plicní nádor (Allen, 2005; Ryu, 2003; Rao, 2012). Data pro rakovinu děložního čípku (Marinhi-Dias, 2013). CMV u kolorektálního karcinomu (Damberg, 2013; Ameli, 2015; Mariguela, 2008).

HCMV může škodit například tak, že stimuluje aktivitu NF-kB (El-Shinawi, 2013) a aktivuje JAK/STAT signální dráhu (Oseguera, 2012). Aktivace STAT3 může činit rakovinu více invazivní a zvyšovat metastatický potenciál. Zvyšuje produkci MMP-10 (Bishop, 2015) - MMP-10 enzym zvyšuje životaschopnost nádorových buněk a napomáhá jejich metastatické aktivitě. A již jsem zmínil roli enzymu COX-2.

CMV pozitivní vs negativní nález má vliv i na délku přežití pacientů po transplantaci (Desai, 2015). Pokud byl dárce i příjemce CMV negativní, měl příjemce statisticky mnohem delší dobu přežití (měřilo se přežití po 10 letech od transplantace) než pokud měl jeden z nich nebo oba CMV pozitivní (P < 0.0001).

Dávkování

Life Extension doporučuje v článku konzultovat s onkologem a dávkování nasadit: 900 mg 2x za den (tj. 1800mg celkem) po dobu prvních 3 týdnů a pokračovat 2x denně po 450mg. Během léčby je třeba sledovat stav ledvin a kostní dřeně. Valganciclovir se užívá po jídle (nejlépe obsahujícím tuky).

Cena

Pokud je lék napsán lékařem na předpis, je doplatek zhruba 336 korun (SUKL). Plná cena léku Valcyte od firmy Roche (60 tablet x 450mg) je 33 tisíc korun. Lék může předepsat onkolog, ale lék má stanoveny indikace, do kterých léčba rakoviny nepatří. V roce 2015 vypršel patent na lék. Generikum u nás vyrábí TEVA, ale i tak je cena vysoká. Plná cena hrazená zdravotní pojišťovnou je 22509,40 Kč, doplatek u předpisu 228. 
Lék se dá různě získat i z lékáren ve světě viz seznam. Např. z Indie vychází generikum na 20 tisíc za 88 tablet. I jako generikum je tedy lék stále velmi drahý. Pokud bychom zvolili navrhované dávkování, vyšly by nás první 3 týdny léčby na 20 tisíc. Každý další týden pak na dalších 3200 korun.

Shrnutí celého tématu je také v článku od Life Extension. Další informace Cinatl, 2015.

Mebendazole

Mebendazole (dále jen "MBZ") je proti parazitický lék, který se u nás prodává pod názvem Vermox a nejčastěji se s ním setkáme jako s léčivem na roupy u dětí. Zkoumají se ale i jeho protinádorové účinky. Zejména vliv na angiogenezi, tvorbu nových zásobovacích cév k nádoru. Zdá se, že MBZ je schopen do významné míry angiogenezi utlumit, což vede ke zpomalení růstu nádorů a tím potenciálně k prodloužení života pacientů. Nejde tedy o lék, který by byl schopen nádor přímo vyléčit, ale o lék, který je schopen zpomalit postup nemoci a tím např. získat více času pro zapůsobení jiných léků nebo i synergicky vypomoci jejich účinnosti (podvyživená rakovina nebude tak agilní).

U meduloblastomu, zhoubného nádoru mozku u dětí, se zkoumal účinek u myší a zjistilo se, že blokuje aktivitu VEGFR2 kinázy (Bai, 2015). Tuto kinázu si lze představit jako pracovité dělníky, kteří k buňkám stavějí cévy. Nádor, který roste rychle, potřebuje i velký přísun živin a tím pádem k sobě připojit co nejvíce zásobovacích cév. K tomu si najímá služby VEGF kináz.
MBZ aktivitu VEGFů potlačuje (blokuje na povrchu nádorových buněk receptory, kterými buňky VEGFy vábí) a tím dochází ke zpomalení růstu nádorů.

Bodhinayake, 2015 zkoumal účinek MBZ u myší s meduloblastomem. U všech tří zkoumaných typů došlo k výraznému zpomalení růstu nádoru u myší, kterým byl podáván lék. Délka přežití se v jednotlivých modelech meduloblastomu prodloužila o 150%, 100% a 129% (z 21 dní u myší bez MBZ na 48 u myší s). Autoři docházejí k závěru, že MBD ovlivňuje novou výstavbu cév k nádoru pomocí blokace VEGFR2 kinázy. Z toho lze vyvodit, že je optimální nasadit lék co nejdříve. 

U některých variant meduloblastomu hraje důležitou roli v jejich růstu aktivita hedgehog signální dráhy. Larsen, 2015 zjistil, že MBD vykazuje schopnost aktivitu této dráhy blokovat. A že tento účinek je ještě silnější pokud je MBZ zkombinován s lékem vismodegib.

Klinické studie u lidí

Výše uvedené výsledky by měly být co nejrychleji ověřeny v klinické praxi, neboť jde o lék, který má dlouhou tradici užívání u dětí a málo nežádoucích účinků. První klinická studii fáze 1 u dětí s mozkovými nádory započala v prosinci, 2015 (NCT02644291) a první výsledky jsou očekávány v roce 2018. Děti budou dostávat pouze MBZ. Cílem studie fáze I je zejména zjistit nejvyšší bezpečné dávky.
V běhu je studie NCT01729260 u pacientů s glioblastomem, kteří užívají MBZ spolu s lékem temozolomide. Účastníky nabírá NCT01837862, studie fáze I u dětí s mozkovými nádory, kde se bude podávat MBZ spolu s chemoterapií (vincristine, carboplatina, temozolomide, bevacizumab a irinotecan).

Unikátní ve své exotičnosti je studie NCT02366884, která by měla přinést první výsledky na konci roku 2016. Jde o experimentální léčebný protokol nazvaný Atavistic Chemotherapy u pacientů v terminálních stádiích rakovin a podávají se kombinace různých protibakteriálních, protiplísňových a protiparazitických léků. Jde o studii sponzorovanou ze soukromých zdrojů. Průběžné výsledky jsou zveřejněny na stránkách bratrů Arguellových, kteří protokol vymysleli (odkaz). Atavistická chemoterapie velmi připomíná směr, kterým se u nás ubírá Hana Bláhová.

Případové studie

V případové studii Worden,  2011 pacient s metastázemi adrenokortikálního karcinomu užíval 2x100mg denně. Pacient se léčil nejprve chemoterapií a radioterapií, ale nemoc i přes léčbu dále postupovala, proto byla léčba ukončena a pacient měl již jen paliativní péči. Během MBZ léčby metastázy ze začátku ustoupily a nemoc se stabilizovala po dobu dalších 19 měsíců. Znovu začala postupovat po 24 měsících na MBZ.

Nygren, 2014 popisuje případ pacienta s metastázami u karcinomu žaludku. Během standardní léčby nemoc postupovala a žádná jiná léčba již nebyla k dispozici. Rozhodl se pro experimentální nasazení MBZ 2x100mg denně. Po 6 týdnech léčby ukázal sken téměř kompletní ústup metastatických lézí v plicích a v lymfatických uzlinách a částečnou remisi v játrech. U pacienta (74 let) ale došlo ke zvýšení jaterních enzymů, tak léčbu vysadil asi na 3 měsíce. Během té doby se objevily metastáze na mozku. Další nasazení již nebylo doporučeno. Nygren zmiňuje, že léčil ještě dalších 5 pacientů s MBZ, u jednoho z nich došlo ke krátké remisi.

Dávkování

U rakovin není ještě přesně stanoveno. U roupů se používá jedna tableta (100mg) s opakováním po 14 dnech; u škrkavec a měchovců 2x100mg denně po dobu 3 dnů (spolu s albendazolem), ale jsou i případy kdy se MBZ užívá dlouhodobě. Např. u cystické a alveolární echinokokózy 40–50 mg/kg/den (rozděleno do tří dávek) po dobu 3-6 měsíců (s 2 týdenními přestávkami), pokud nelze cystu odstranit chirurgicky (u operace se užívá týden před a 4 týdny po). Dávkování bude také odvislé od toho, zda-li je člověk pod dohledem lékaře či nikoliv. Ve studiích se budou zkoušet režimy 50 mg/kg/den, 100 mg/kg/den a 200 mg/kg/den; či 3x500mg, ale to jsou pilotní studie, které mají ověřit bezpečnost.

Cena

Na předpis může být jen doplatek. Prodejní cena (hrazená pojišťovnou) je za 6 tablet Vermoxu 48 korun (nicméně nelze koupit volně). Generika se dají objednat přes internet, ale vždy je riziko, že vám dojdou "nějaké tablety s nějakým složením". Nejjistější volba je Vermox na předpis, nebo mít někoho známého, kdo žije v cizině (Thajsko, Indonésie, Indie apod.) a koupí vám MBZ v lékárně (je tam volně prodejný). Např. v Indonésii se dá pořídit jedna 500mg tableta možná už od zhruba 8 korun (pro vážné zájemce onkopacienty mohu zjistit podrobnosti). Vermox je u nás v balení po 6 tabletách, ale jsou jen po 100mg. Pokud by pacient užíval 2x100mg denně, tak by musel mít co 3 dny nový předpis.

U kterých rakovin

Pantziarka, 2014 vidí jako nejnadějnější (dle výsledků výzkumů ve zkumavce a na zvířatech) použití u:

• mozkových nádorů
• melanomu
• nemalobuněčného karcinomu plic (Roth, 2002; pokus ve zkumavce nádorové buňky rostly 5x pomaleji a na myších viz obrázek velmi výrazně nižší nádorová masa na konci experimentu)
• adrenokortikální rakoviny
• rakoviny žaludku (Pinto, 2015)

A doporučuje další prozkoumání na zvířecích modelech u rakoviny prsu, osteosarkomu a leukémií.

Mebendazole má horší biodostupnost, pro zvýšení hladin MBZ v krevní plazmě doporučuje užití spolu s lékem obsahujícím účinnou látku cimetidine (používá se v lécích na žaludeční vředy; omezuje tvorbu žaludečních kyselin). Pomáhá také užití po jídle obsahujícím tuky.

Perillyl alcohol

Perillyl alcohol (dále jen "PA") je látka, která se nachází v esenciálních olejích z různých rostlin jako např. máty (peprné a klasnaté), levandule, šalvěje, citrónové trávy aj. Dá se ale získat i z citrusů, pomerančů, třešní, brusinek, semínek celeru aj. PA vzniká z limonenu, což je látka, která se uvolňuje např. z kůry citrónů a pomerančů a dává kůře charakteristickou vůni.

V léčbě rakovin se nejprve PA zkoušel podávat ústně, ale výzkum nepřinesl žádné zajímavé výsledky. Obrat přinesly až pokusy s nosní inhalací látky. A velmi zajímavých výsledků bylo dosaženo zejména u mozkových nádorů. U inhalace byla navíc potvrzena bezpečnost a vykazuje jen velmi nízkou hladinu toxicity.

Fonseca

, 2011 zkoušel PA ve studii u 89 dospělých pacientů s glioblastem u nichž došlo k návratu onemocnění (relapsu). Výsledky léčby porovnal s tím, jak si v době studie vedli pacienti ve statistikách běžné léčby (do této skupiny vybral pro sledování 52 pacientů, kteří měli obdobnou diagnózu/prognózu). Pacienti v PA skupině inhalovali 440mg PA denně.V porovnání bylo u PA skupiny zjištěno delší přežití, téměř bez jakýchkoliv vedlejších účinků léčby. Navíc delší přežití vykazovali i pacienti s nádory hluboko v mozku, v těžce dostupných oblastech.

Fonseca, 2015 podrobně popisuje případ ženy, která kombinovala léčbu temozolomidem a PA a u níž došlo k zastavení postupu nemoci po dobu delší 24 měsíců.
Fonseca. 2011 je případová studie ženy s relapsem pokročilého glioblastomu, která dosáhla více než 5 letého přežití. Užívala jako léčbu pouze PA 4x denně celkem 268mg/den a došlo u ní k zastavení postupu nemoci a později ke zmenšení nádoru, které potvrdil mozkový scan po 3 a 5 letech.

Fonseca, 2008 klinická studie fáze I/II; 37 pacientů (29 s glioblastomem, 5 s astrocytomem a 3 s oligodendrogliomem). U 2 pacientů došlo ke zmenšení nádoru o více než 50%. U 19 pacientů došlo ke stabilizování nemoci (na CT/MR nebyla žádná změna velikosti, ani nový nález). Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí vedlejší účinky.

Fonseca, 2013 sledovali pacienty z předchozích studií. Je důležité zmínit, že šlo o pacienty, kteří již vyčerpali léčebné možnosti a procházeli pouze paliativní léčbou. Ještě celých 19% z těch, kteří po celou dobu užívali jako jedinou léčebnou terapii PA, bylo po 4 letech stále naživu a v klinické remisi. U mozkových nádorů, které se již léčí pouze paliativně, je tak vysoké procento dlouhodobého přežití zcela výjimečné. Vždyť pacienti s glioblastomem se v průměru dožívají jen 12 měsíců a méně než 10% jich přežívá 5 let (a to včetně těch, u kterých byla úspěšná hned první léčba; kdežto ve studii s PA jde o pacienty u kterých léčba selhala a nemoc postupovala dále).

Stručný přehled použití nosního spreje s perillyl alcoholem u nádorů mozku viz článek. Další teoretické shrnutí Chen, 2015.

PA také může zvýšit citlivost u chemoterapie a radioterapie (Rajesh, 2003).

NEO212 je lék procházející klinickým testováním, který spojuje temozolomid s perillyl alcoholem a testuje se u nádorů mozku, které jsou rezistentní na temozolomid. Ve výzkumu na myších Chen, 2015 byla kombinace účinná i v případech trojitě negativního karcinomu prsu, který je odolný vůči léčbě temozolomidem samostatně. PA se zkouší i v kombinaci s lékem rolipram jako NEO214.
Letos byla zahájena klinická studie léku NEO100 (NCT02704858) u pacientů s relapsem glioblastomu grade 4. Lék (vysoce čistý PA) vyvíjí firma NEONC.

Realizace léčby vyžaduje inhalátor (nebulizér). PA se dá zřejmě pořídit od firem, které se specializují na chemické látky jako např. Sigma Aldrich, která prodává 10 gramové balení koncentrátu s 96% čistotou za 1879 korun (dávka na 22 dní; s tím, že u větších nákupů jsou výraznější slevy; 6000 za 50 gramů = dávka na 3,5 měsíce). Nicméně vše by bylo potřeba ještě detailně prozkoumat.

Závěrem se dá konstatovat, že PA je levný a bezpečný doplněk léčby, jehož podávání nevykazuje žádné vedlejší účinky a může potenciálně zlepšit vyhlídky pacientů.

Další články naleznete na webových stránkách projekt http://www.alternativnicesta.cz